Vortrag "Fulvestrant (Faslodex™) in der adjuvanten und palliativen Behandlung

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Fulvestrant (Faslodex™) in der adjuvanten und palliativen Behandlung

Dr. med. Urs Breitenstein, Zürich

Fulvestrant ist ein Estrogenrezeptorantagonist, der in der Schweiz zur Behandlung des metastasierenden Hormorezeptor-positiven Mammakarzinoms der postmenopausalen Frau zugelassen ist.

Fulvestrant bindet mit einer vergleichbaren Bindungsaktivität, wie Estradiol, kompetitiv an den Estrogenrezeptor. Dabei unterscheidet sich sein Wirkungsmechanismus grundlegend von denen der SERM, wie Tamoxifen. Durch seine lange Seitenkette verhindert das Molekül die notwendige Konfigurationsänderung des Rezeptors und damit die Aktivierung der Transkriptions-Aktivierungsfaktoren AF 1 und AF 2. Durch die Verhinderung des Dimerisation wird der Estrogenrezeptor beschleunigt abgebaut (Downregulation). Die Wirkungseffizienz des Medikaments ist dosisabhängig, so dass Fulvestrant zurzeit mit der Dosis von 250 mg/Monat intramuskulär zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms (nach Versagen einer Hormontherapie) registriert ist.

In klinischen Studien zeigte Fulvestrant in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie eine vergleichbare Wirkung zu Tamoxifen bei hormonell nicht vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HR+ Mammakarzinom (Erstlinientherapie).

1) Beim Tamoxifen-vorbehandeltem, metastasierendem Mammakarzinom schnitt Fulvestrant im Vergleich zu dem Aromatasehemmer (AI) Anastrazole bezüglich Time to Progression (TTP) identisch ab (Zweitlinientherapie).

2,3) Auch nach Vorbehandlung mit Tamoxifen und einem AI kann Fulvestrant Partialremissionen von 9 % erreichen (Klinische Benefitrate 29 %)(Drittlinientherapie).

4) Nach Versagen einer AI-Therapie bei fortgeschrittenen Mammakarzinompatientinnen, welche mehrheitlich mit zwei Hormontherapielinien vorbehandelt waren, bewirkte Fulvestrant im randomisierten Vergleich zum steroidalen Aromatasehemmer Exemestane die gleichen, wenn auch tiefen Ansprechraten (7.4 vs 6.7 %).

5) Neuere Daten zeigen nun, dass Fulvestrant in höherer Dosierung (HD) eine bessere klinische und biologische Aktivität hat, als in der zur Zeit registrierten Dosis von 250 mg pro Monat. In einer präoperativen Studie bewirkte HD Fulvestrant über 16 Wochen im Vergleich zur konventionellen Dosierung eine signifikant grössere Reduktion der ER-Expression und der Proliferationsrate (Ki-67) bei gleichbleibender Ansprechrate.

6) Durch eine höhere Dosierung und raschere Aufsättigung (500 mg Tag 1, 15, 28, dann monatlich) kann innerhalb eines Monats eine ca. doppelt so hohe steady state Konzentration des Medikaments, unabhängig von der rassischen Zugehörigkeit der Patientin, erreicht werden.

7,8) In der CONFIRM Studie erwies sich HD-Fulvestrant bei metastasierenden postmenopausalen Mammakarzinompatientinnen nach Versagen einer Hormontherapie als signifikant besser, als die Dosis mit 250 mg pro Monat. Das progressionsfreie Überleben (6.5 vs 5.5 Monate; p=0.006), als auch die klinische Benefitrate (CBR) war länger (16.6 vs 13.9 Monate).

9) Die HD-Fulvestrant-Therapie schneidet im Vergleich zu Anastrozole bezüglich TTP und CBR bei mehrheitlich nicht vorbehandelten Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom vergleichbar ab. In der Update Analyse dieser FIRST Studie wurde das bessere Abschneiden von HD-Fulvestrant bestätigt (TTP 23.4 vs 13.1 Monate; HR 0.66; p= 0.01).

11) Diese Daten müssen durch eine Phase III Studie konfirmiert werden. In Anbetracht der Effizienzdaten der CONFIRM Studie mit einem besseren TTP und einem Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde Fulvestrant (HD 500 mg) in der EU zur Behandlung des ER+, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom bei Progression unter adjuvanter Antiöstrogen-Therapie oder nach Versagen einer Antiöstrogentherapie zugelassen. Der Swissmedic-Entscheid in der Schweiz ist noch ausstehend.

Es liegen keine Fulvestrant-Daten zur adjuvanten Therapie des postmenopausalen Mammakarzinoms und zur Behandlung der prämenopausalen Frau mit metastasierendem Mammakarzinom vor.

Zum Vortrag "Fulvestrant (Faslodex™) in der Behandlung des Mammakarzinoms" (als pdf-Datei mit 41 Seiten, 1.8 MB):

Literatur

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11. A Comparison of Fulvestrant 500 mg with Anastrazole as first-line treatment for advanced breast cancer. Follow-up analysis from the FIRST study. SABCS 2010; abstract S1-3