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Brustkrebs: Infos für Ärzte |
Senologie-Update 2011 |
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Denosumab in der Therapie nach Brustkrebs Dr. med. Roger von Moos, Chur
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Bis zu 70 % der Patientinnen mit einem Mammakarzinom leiden im fortgeschrittenen Stadium ihrer Krankheit an Skelettmetastasen. Auch Tumore der Lungen, des Magens, der Harnblase und des Kolons metastasieren oft in die Knochen (1). Der Einsatz von Bisphosphonaten bei soliden Tumoren und beim multiplen Myelom ist heute ein akzeptierter Standard. In pharmakoökonomischen Studien konnte die Wirtschaftlichkeit des Einsatzes von Bisphosphonaten zur Reduktion skeletaler Ereignisse (SRE = Frakturen, Radiotherapie am Knochen, Chirurgie und Myelonkompression) und zur Verbesserung der Lebensqualität klar belegt werden (1-3).
Knochenmetastasen – ein Teufelskreis Im gesunden Knochen herrscht ein Gleichgewicht zwischen Osteoblasten- (Knochenaufbau) und Osteoklastenaktivität (Knochenabbau). Eine wichtige Rolle bei der Kommunikation im Knochen spielt der RANK Ligand (receptor activator of nuclear factor kBLigand). Er wird von den Osteoblasten exprimiert und bindet sich auf der Oberfläche von Präosteoklasten an den RANK-Rezeptor. Erst durch diese Bindung entwickeln sich die Präosteoklasten zu knochenresorbierenden aktiven Osteoklasten. Tumorzellen können Botenstoffe abgeben, welche die Osteoblasten zur Ausschüttung von RANK-Liganden animieren. Dadurch reifen mehr Osteoklasten heran, und Knochen wird abgebaut. Durch den Knochenabbau werden Wachstumsfaktoren aus dem Knochen freigesetzt, was wiederum das Tumorwachstum antreibt – der Teufelskreis beginnt (1).
Hemmung des Knochenabbaus als Ziel Zur Behandlung von SRE stehen heute die bereits registrierten Bisphosphonate (BP) zur Verfügung. Das subkutan zu verabreichende Denosumab hat zum aktuellen Zeitpunkt in der Schweiz noch keine Zulassung, wohl aber in den USA (Xgeva®). Beide Substanzgruppen vermindern den Knochenabbau durch die Osteoklasten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen (Abbildung 1). BP reduzieren die Aktivität von Osteoklasten auf zwei Arten: Während die älteren, nicht stickstoffhaltigen BP (Clodronat und Etidronat) die Zeltfunktion hemmen (4), wirken die stickstoffhaltigen BP (lbandronat, Pamidronat, Risedronat und Zoledronat) auf der Ebene der Signaltransduktion (5). Damit wird die Reifung zum funktions-tüchtigen Osteoklasten inhibiert (6), es werden weniger Osteoklasten zum Ort der Knochen-resorption rekrutiert, die reifen Osteoklasten werden in der Funktion gehemmt (7), und eine Apoptose wird erreicht. Des Weiteren wurde eine direkte Antitumorwirkung (8) und eine Inhibition der Dissemination, Invasion und Adhäsion auf die Knochenmatrix gezeigt (9). Sowohl BP, als auch Denosumab, vermindern somit die Knochenresorption durch Osteoklasten. In der Schweiz sind Clodronat (CLO), Ibandronat (IBA), Pamidronat (PAM) und Zoledronat (ZOL) zur Behandlung von Knochenmetastasen bei Brustkrebs zugelassen (siehe Tabelle 1). Zusätzlich haben CLO und ZOL die Zulassung zur Therapie von Knochenmetastasen anderer solider Tumore. Denosumab (Prolia®) ist kürzlich in der Schweiz zur Behandlung von Frauen mit Brustkrebs und Knochendichteverlust unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern zugelassen worden. Sowohl für Bisphosphonate, als auch für Denosumab, wurden zahlreiche Studien publiziert, welche die Wirkung auf verschiedene metastasierende Tumore belegen. Unter den Bisphosphonaten ist ZOL das am besten untersuchte.
Behandlungshinweise Eine Schweizer Expertengruppe überarbeitete 2010 die europäischen Richtlinien aus dem Jahr 2008 (2) zum Einsatz von BP bei der Behandlung solider Tumore (3). Die Empfehlungen berücksichtigen sowohl lokale Gegebenheiten, als auch neue Studienergebnisse. In diesen Empfehlungen wurde die Therapiemöglichkeit mit Denosumab noch nicht berücksichtigt. In der Tabelle 1 sind die Empfehlungen zur Dosierung und Anwendung von BP und Denosumab aufgeführt. Ziel der Behandlung von Patientinnen mit Knochenmetastasen ist die Reduktion der Osteoklastenaktivität, was weniger SRE zur Folge hat und die Gesamtprognose und die Lebensqualität verbessert.
Knochenmetastasen bei Brustkrebs Etwa 70 % der unbehandelten Patientinnen mit Brustkrebs entwickeln mehr als ein SRE und 50 % erleiden eine pathologische Fraktur, welche die Mortalität stark erhöht. Patientinnen mit Knochenmetastasen bei Brustkrebs sollten in der Regel unmittelbar nach Diagnosestellung mit Bisphosphonaten behandelt werden. Für ZOL und IBA (Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen i.v.) ist eine Therapiedauer von bis zu 2 Jahren belegt. Bezüglich Frakturen und Gesamtprognose wird empfohlen, bei entsprechendem Risiko die Anwendung über die 2 Jahre hinaus durchzuführen. Bei gleicher Dosierung kann eine Verlängerung der Therapieintervalle erwogen werden (3). Festzuhalten sind folgende wichtigen Studienresultate:
• Die Bisphosphonate reduzieren das SRE-Risiko bei Patientinnen mit Mammakarzinom um etwa 17 % (10). • ZOL reduziert die Zahl der SRE gegenüber Plazebo um 41 % (11). • Bei etwa 2000 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen erweist sich Denosumab im Vergleich zu ZOL hinsichtlich der Verzögerung oder Prävention von SRE überlegen. Das krankheitsfreie sowie das Gesamtüberleben war bei beiden Substanzen gleich (12). • Number Needed to treat (NNT): 16 Patientinnen müssen mit Denosumab behandelt werden, um einen zusätzlichen ersten SRE pro Patientenjahr gegenüber ZA zu verhindern (13) • NNT erster und subsequenter SRE gegenüber ZA: 7 (13) • NNT von Denosumab gegenüber Placebo: 4 (13)
Nebenwirkungen und Überwachung Bisphosphonate und Denosumab werden in der Regel gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen der BP sind Akutphasenreaktionen. Renale Nebenwirkungen sind insgesamt eher selten - wenn sie auftreten aber von grosser Tragweite. Hypokalzämie tritt in Vergleich zu BP häufiger bei Denosumab auf (14). ZOL und IBA (15) können über > 15 Minuten infundiert werden. Wichtig ist, dass gemäss Label die Nierenfunktion vor Verabreichung jeder ZOL-Dosis bestimmt werden muss, dies im Gegensatz zu IBA. Die ZOL-Dosis muss an die Nierenfunktion des Patienten angepasst werden. ZOL ist bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert. IBA kann unter dieser Voraussetzung mit einer reduzierten Dosis von 2 mg i.v. eingesetzt werden. Generell sollte bei Patienten, deren Nierenfunktion während der Therapie klinisch relevant abnimmt, die BP-Therapie gestoppt werden. Nephrotoxische Chemotherapien und BP i.v. dürfen nicht am selben Tag verabreicht werden (Tabelle). Eine Überwachung der Nierenfunktion und eine Anpassung der Dosis an die Nierenfunktion ist bei Denosumab nicht notwendig (14).
Eine seltene, aber beachtenswerte Nebenwirkung der Behandlung mit BP ist die Osteonekrose des Unter- oder Oberkiefers (ONJ), die bei BP und Denosumab vorkommt. Die Patientin sollte deshalb vor einer Therapie mit diesen Medikamenten eine Zahnkontrolle und allfällige Zahnsanierung nahegelegt werden. Während der Therapie sollte auf invasive Zahn- und Kieferbehandlungen verzichtet werden (3, 16). Beim Auftreten von ONJ sollten erfahrene Spezialzentren für die Therapie involviert werden. (z.B. Bisphosphonat-Sprechstunde, Abteilung Kieferchirurgie am UniversitätsSpital Zürich)
Konklusion • Bisphosphonate sind in der Lage, SRE bei Knochenmetastasen durch solide Tumoren in signifikantem Ausmass zu reduzieren. Dabei sind ZOL, IBA und PAM beim Mammakarzinom in der Schweiz registriert und zugelassen. • Eine Therapiedauer von 2 Jahren ist gut dokumentiert. • Auf spezifische Nebenwirkungen, wie Osteonekrose des Kiefers, Akutphasenreaktion nach Erstinfusion, Hypokalzämie und Nierentoxizität ist zu achten. Vor Therapiebeginn sollen eine Mundinspektion und allenfalls Zahnsanierung erfolgen. • 3 grosse Phase-III-Studien haben gezeigt, dass der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab in Zukunft eine wichtige weitere Therapieoption bei Knochenmetastasen darstellen wird. Mögliche Vorteile liegen neben der Wirksamkeit im Bereich des Toxizitätsprofils, (renale und Akutphasenreaktion) sowie in der Verabreichungsform (s.c. anstatt i.v.). Eine Zulassung in dieser Indikation ist in den USA, nicht aber der Schweiz, aktuell vorhanden.
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Referenzen: (1) Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 2004 Apr 15;350(16):1655-64. (2) Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, Coleman RE, Colomer R, Costa L, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008 Mar;19(3):420-32. (3) Rochlitz C, Senn H-J, Betticher D, Helbling D, von Moos R, Pestalozzi B, et al. Der Einsatz von Bisphosphonaten bei der Behandlung solider Tumoren. Schweiz Med Forum 2010;10(34):1. (4) Rogers MJ, Brown RJ, Hodkin V, Blackburn GM, Russell RG, Watts DJ. Bisphosphonates are incorporated into adenine nucleotides by human aminoacyl-tRNA synthetase enzymes. Biochem Biophys Res Commun 1996 Jul 25;224(3):863-9. (5) Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP, Graham R, Russell G, Rogers MJ. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTPbinding proteins, including Ras. J Bone Miner Res 1998 Apr; 13(4):581-9. (6) Evans CE, Braidman IP. Effects of two novel bisphosphonates on bone cells in vitro. Bone Miner 1994 Aug;26(2):95-107. (7) Green JR, Muller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res 1994 May;9(5):745-51. (8) Jagdev SP, Coleman RE, Shipman CM, Rostami H, Croucher Pl. The bisphosphonate, zoledronic acid, induces apoptosis of breast cancer cells: evidence for synergy with paclitaxel. Br J Cancer 2001 Apr 20;84(8):1126-34. (9) Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud 0, Magnetto S, Ebetino FH, Colombel M, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000 Jun 1;60(11):2949-54. (10) Pavlakis N, Schmidt R, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD003474. (11) Kohno N, Aogi K, Minami H, Nakamura S, Asaga T, lino Y, et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2005 May 20;23(15):3314-21. (12) Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. (13) Martin M, Steger G, von Moos R, Stopeck A et al. Benefit of denosumab in patients with bone metastases from breast cancer: A number needed to treat (NNT) analysis. The Breast 2011;20 (Supl. 1):S85, P347 (14) von Moos R, Henry D, Vadhan-Raj S, Hungria V, Spencer A, Hirsch V, et al. Denosumab vs. Zoledronsäure zur Behandlung von Knochenmetastasen bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen (ausser Mamma- und Prostatakarzinom) oder multiplem Myelom - eine doppelblind randomisierte Studie. Onkologie 2010;33(7s). (15) von Moos R, Caspar CB, Thurlimann B, Angst R, Inauen R, Greil R, et al. Renal safety profiles of ibandronate 6 mg infused over 15 and 60 min: a randomized, open-label study. Ann Oncol 2008 Jul;19(7):1266-70. (16) European Summary of Product Characteristics, March 18, 2010. 2010. Ref Type: Pamphlet
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