Brustkrebs: Vortrag "Tamoxifen: nur noch für Wilma Flintstone?"

Brustkrebs: Infos für Ärzte

Senologie-Update 2010

Satellitensymposium Orion: Wie weiter nach 2 - 5 Jahren antihormoneller Therapie?

Tamoxifen: nur noch für Wilma Flintstone?

Dr. Urs Breitenstein

Seit mehr als 40 Jahren wird Tamoxifen beim Mammakarzinom angewendet, sei dies in präventiver Indikation oder zur Behandlung des Hormonrezeptor positiven Mammakarzinoms in adjuvanter und metastasierender Situation. Eine 5-jährige adjuvante Tamoxifen-Therapie reduziert das Risiko für eine systemische Metastasierung und für Lokalrezidive und senkt gleichzeitig relevant die Inzidenz von kontralateralen Zeittumoren (DCIS und invasive Karzinome). Zunehmend kommt der SERM (selektiver Estrogen Rezeptor Modulator) durch andere Produkte in seiner breiten Anwendung in Bedrängnis.

Es stellt sich die Frage, ob Tamoxifen in Anbetracht der Wirkungspotenz und Vorteile anderer Substanzen (SERM, SERD und Aromatasehemmer) veraltet ist und ausgedient hat.

In metastasierender Situation haben die Aromatasehemmer als Erstlinientherapie Tamoxifen definitiv verdrängt. Alle drei Produkte (Anastrozol, Letrozol, Exemestan) verlängern das progressionsfreie Überleben. Auch der selektive Estrogenrezeptor Down-Regulator (SERD) Fulvestrant scheint beim metastasierenden Mammakarzinom potenter als Tamoxifen zu sein.

In der Mammakarzinomprävention bietet sich mit dem SERM Raloxifen eine Substanz an, welche einerseits eine vergleichbare Reduktion der Mammakarzinominzidenz bewirkt und anderseits mit seiner osteoprotektiven Eigenschaften und der geringeren Endometriumkomplikationsrate gewisse Vorteile bietet.

In adjuvanter prämenopausaler Situation ist Tamoxifen das unbestrittene antihormonelle Medikament (+/- Kombination mit LHRH) der Wahl.

Bei der postmenopausalen Patientin haben mehrere Studien gezeigt, dass eine 5-jährige adjuvante Therapie mit einem Aromatasehemmer das rückfallfreie Überleben im Vergleich zu Tamoxifen signifikant verbessert. Dies gilt vorwiegend für die nodal positive Gruppe. Bei niedrigem Rezidivrisiko (nodal negativ und T < 2 cm) wirkt sich dieser Profit recht bescheiden aus. Auch der sequentielle Einsatz von 2 (- 3) Jahren Tamoxifen, gefolgt von (2 -) 3 Jahren eines Aromatasehemmers verbessert das rückfallfreie Überleben. Dieser sequenzielle Einsatz wirkt sich auch bei günstiger Ausgangssituation signifikant positiv aus. Die BIG 1-98 Studie zeigt aber, dass der Up Front Einsatz von Letrozol besser ist, als der sequenzielle Einsatz vom Tamoxifen, gefolgt von Letrozol, vor allem für die nodal positive Patientengruppe.

Aufgrund der Gesamtdaten steht ausser Zweifel, dass ein Aromatasehemmer vor allem bei Hormonrezeptor positiven, nodal positiven Patientinnen angewendet werden sollte. In Anbetracht der deutlichen subjektiven Nebenwirkungen, welche Aromatasehemmer verursachen können, muss der alleinige Aromatasehemmereinsatz beim Kollektiv der Niedrig-Risikogruppe in Frage gestellt werden, wenn zusätzlich Lebensqualitätskriterien berücksichtigt werden. Neben den ossären Problemen, welche oft den Einsatz osteoprotektiver Massnahmen bis hin zum Bisphosphonat notwendig machen, stellen im Praxisalltag die Arthralgien das Hauptproblem dar. Ein grosser Teil der Patienten unter einer adjuvanten Aromatasehemmertherapie sind betroffen (> 35 %), in einem erheblichen Anteil in bewegungseinschränkendem Ausmass (bis 60 %), und ein nicht unwesentlicher Anteil bricht die Behandlung vorzeitig ab.

Die Compliance zur Medikamenteneinnahme (in Studien ca. 85 %) ist dadurch gefährdet. Aus diesem Grunde wird sich Tamoxifen nicht vollständig aus der adjuvanten Therapieindikation verdrängen lassen.

Ein aktuell heiss diskutiertes Thema ist die primäre und sekundäre Tamoxifen-Resistenz. Bei 6 -10 % der Bevölkerung liegt ein genetischer Polymorphismus des Zytochroms CYP2D6 vor. Diese "poor metabolizer" können die Prodrug Tamoxifen nicht zur aktiven Substanz Endoxifen aktivieren und haben deswegen eine erhöhte Rezidivgefährdung. Metabolische Teste oder die Entwicklung von genetischen Risikoprofilen sind notwendig, um den gezielteren Einsatz von Tamoxifen zu ermöglichen.

Ein weiteres Problem für Tamoxifenwirkung ist der häufige begleitende Einsatz von Antidepressiva. Häufig werden Serotonin Uptake Hemmer (SSRI) zur Linderung von Depressionen oder vasomotorischen Beschwerden eingesetzt. Deren Einsatz sollte mit Zurückhaltung indiziert werden, da es auf Stufe CYP2D6 zu relevanten Interaktionen mit Tamoxifen kommt. Vor allem unter regelmässiger Einnahme von Paroxetin treten bei Mammakarzinompatientinnen unter adjuvanter Tamoxifentherapie wegen Pharmainteraktion vermehrt Rezidive auf.

Trotz der stetigen Entwicklungen und dem Wandel der antihormonellen Therapie des Mammakarzinoms ist das "onkologische Urgestein" Tamoxifen noch lange nicht aus dem Praxisalltag wegzudenken.