Brustkrebs: Vortrag "Therapie der Wallungen bei Tamoxifen"

Therapie der Wallungen

Dr. med. Basil Bättig, Zürich

Bis zu 2/3 aller Frauen leiden nach ihrem Brustkrebs (BC) an Hitzewallungen. Die Ursachen dieser Hitzewallungen sind mannigfaltig. Zu nennen sind die Antiöstrogentherapie, die chemotherapie-induzierte vorgezogene Menopause, die medikamentöse ovarielle Ablation der prämenopausalen Patientin und die Sistierung der HRT bei Diagnosestellung eines BC. Zu guter Letzt liegt das mittlere Erkrankungsalter des BC bei über 50 Jahren, einem Zeitpunkt, in welchem Frauen auch spontan eine Menopause entwickeln können.

Wenden wir unsere Aufmerksamkeit zuerst Tamoxifen (TAM) zu.

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass es sich beim TAM um ein "Prodrug" handelt, d.h. zur Erlangung seiner antiöstrogenen Wirksamkeit muss es über die hepatischen Enzyme, die Cytochrome P450, zu den aktiven Metaboliten Endoxifen und in geringerem Ausmass 4-OH-TAM metabolisiert werden. Endoxifen, bzw. 4-OH-TAM, zeigen gegenüber TAM eine um bis zu 100-fach höhere Potenz. Das wesentlichste Enzym ist das CYP2D6. Das für die Bildung dieses Enzyms verantwortliche Gen CYP2D6 unterliegt einer grossen genetischen Variation. Pharmakogenetische Studien belegen folgerichtig, dass Patientinnen, welche eine genetische Variante mit niedriger oder fehlender CYP2D6 Aktivität besitzen, einen geringeren Nutzen aus der TAM-Therapie ziehen. Retrospektive Daten zeigen, dass Patientinnen mit fehlender CYP2D6 Aktivität nicht unter Wallungen leiden. Aus ebenfalls retrospektiven Daten ist zu entnehmen, dass Patientinnen mit Hitzewallungen unter TAM seltener Rückfälle erleben, als Patientinnen ohne Hitzewallungen. Hitzewallungen können also als Surrogatmarker für einen wirksamen TAM-Metabolismus betrachtet werden, und dies darf man den betroffenen Patientinnen auch kommunizieren.

Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI) mildern Tamoxifen-induzierte Hitzewallungen und haben deshalb zu deren regem Gebrauch geführt. Nun hemmen die SSRI ebenfalls das Enzym CYP2D6. Entsprechend werden bei Frauen unter SSRI unerwünschterweise niedrigere EndoxifenKonzentrationen gemessen. Vorsicht beim Gebrauch von SSRI zur Therapie TAM-induzierter Hitzewallungen ist also am Platz. Zuverlässige Daten über die Wirksamkeit von SSRI auf Aromatase-Hemmer (AI) induzierte Hitzewallungen fehlen. Interessanterweise sind SSRI nur zur Behandlung von TAM-induzierten Hitzewallungen (aufgrund ihrer Interaktion mit dem TAM-Metabolismus?) nützlich. Bei Untersuchungen an Frauen mit Hitzewallungen im Rahmen einer natürlichen Menopause waren sie mehrheitlich unwirksam.

Vom Ansatz am verlockendsten, gleichzeitig mit Vorbehalten zu beurteilen, ist die Hormonersatztherapie. Zu diesem Zweck sind die HABITS- und die Stockholm-Studie dieser Fragestellung nachgegangen. Die HABITS-Studie zeigte einen ungünstigen Einfluss mit häufigen BC-Rückfällen bei Patientinnen mit einer mehrheitlich Östradiol/Progestin-haltigen HRT. In der Stockholm-Studie wurde kein Schaden durch eine kontinuierliche Östrogentherapie oder mit Progestin "spacing out" beobachtet. Grundsätzlich liesse dies eine solche HRT bejahen. Allerdings weisen beide Studien auch andere wesentliche Unterschiede auf. Im Stockholm-Trial sind die Frauen häufiger unter TAM gestanden, als in der HABITS-Studie. Möglicherweise hat also TAM einen gewissen Schutz ausgeübt. In diese Richtung weist auch die Italian Tamoxifen Studie, in welcher TAM das durch die Östrogentherapie erhöhte Brustkrebsrisiko erniedrigte. Weiter wiesen die Patientinnen in der Stockholm-Studie seltener einen positiven Lymphknotenbefall auf, waren also prognostisch günstiger.

In beiden Studien ist es zusammen zu nur 58 Rückfällen gekommen.

Aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen sind definitive Schlüsse nicht unproblematisch. Vermisst werden in diesen Studien Daten, welche auch die Wirksamkeit der HRT auf die Hitzewallungen untersuchen. So hat eine retrospektive IBSCG-I-Studie gezeigt, dass eine Östrogen-basierte HRT nur begrenzte Wirksamkeit auf TAM-induzierte Hitzewallungen aufweist. In beiden Studien fehlen unglücklicherweise wiederum Daten zu Aromatasehemmern, da sie vor deren breitem Einsatz gelaufen sind. Die Liberate-Studie mit Tibolon ist wegen gehäufter BC-Rückfälle vorzeitig abgebrochen worden. Zusammenfassend darf hinter die HRT weiterhin ein Fragezeichen gesetzt werden.

Im weiteren noch Beispiele von Therapieversuchen und deren Wertigkeit:

•	Clonidin unterdrückt gegenüber Placebo häufiger Hitzewallungen, verursacht allerdings relativ häufig Schlafprobleme
•	Cimifuga racemosa wird ausgiebig und gern gebraucht. In 2 von 3 Studien an Brustkrebspatientinnen (mehrheitlich unter TAM, selten unter Al) war keine Wirksamkeit nachzuweisen! In der einzigen positiven Studie waren die Patientinnen über die Form der Therapie (Cimifuga oder Placebo) informiert. Cimifuga ist aber kein Phytoöstrogen. Wenn es dann überhaupt wirkt, ist der Wirkmechanismus unklar. Für den Einsatz sprechen die guten Sicherheitsdaten.
•	Nicht selten wird auch die Homöopathie herbeigezogen. Die meisten Studien sind negativ.
•	Phytoöstrogene haben in allen Studien eine Wirksamkeit vermissen lassen. Daten über die Langzeitsicherheit fehlen.
•	Nachtkerzenöl hat sich ebenso als wirkungslos erwiesen.
•	Vitamin E zeigt eine gegenüber Placebo vernachlässigbar bessere Wirkung auf Hitzewallungen. Eine hochdosierte Supplementation ist möglicherweise schädlich.

Zu guter Letzt lässt sich in den meisten Studien eine Wirksamkeit der Placebo-Medikation mit einer 20-30 % Abnahme von Hitzewallungen beobachten.

Zusammenfassend kann man zu folgenden Schlüssen kommen:

1.	Gute TAM-Metabolisiererinnen haben seltener, schlechte TAM-Metabolisiererinnen häufiger Rückfälle.
2.	Hitzewallungen unter Tamoxifen sind u.U. mit selteneren Rückfällen vergesellschaftet.
3.	SSR interferieren mit dem Tamoxifen-Metabolismus und sollten nur zurückhaltend eingesetzt werden.
4.	Die Genotypisierung für die am Tamoxifen-Metabolismus beteiligten Gene (Amplichip) ist für den klinischen Einsatz nicht reif. Die bisherigen Erkenntnisse scheinen logisch, bedürfen allerdings einer prospektiven Validierung.
5.	Die HRT, jedwelcher Form, ist nach wie vor mit Fragezeichen behaftet.
6.	Clonidin wirkt, führt allerdings häufig zu Schlafstörungen.
7.	Cimifuga ist wahrscheinlich ein atoxisches Placebo.
8.	Placebos zeigen Wirksamkeit.
9.	Homöopathie zeigt in den durchgeführten Studien keine Wirksamkeit.
10.	Vitamin E zeigt eine vernachlässigbare Wirkung.
11.	Nachtkerzenöl ist unwirksam.
12.	Phytoöstrogene zeigen in den durchgeführten Studien keine Wirksamkeit.
13.	Studien unter Aromatasehemmern sind nahezu fehlend.

Die Studienanlagen sind häufig mangelhaft mit wenig eingeschlossenen Patientinnen, kurzer Behandlungsdauer, ohne Angaben über Gruppenunterschiede oder Alter und meistens auch retrospektiv.

Dr. med. Basil Bättig

FMH Onkologie / Hämatologie

Weinbergstr. 20, 8001 Zürich

www.baettig-oncology.ch

Herzlichen Dank für den Vortrag!