Ein Brustkrebs und sein Verlauf

 

My Breast Cancer and its History

 

Brustkrebs: Infos für Ärzte

Publikation

 

Identifikation von hereditären Mamma- und Ovarial-Carcinomas

Frau Dr. Nicole Bürki, Liestal

 

Immer mehr Frauen erkranken bereits in jungen Jahren an einem Mamma- oder Ovarialkarzinom. Die Gynäkologen und Hausärzte in der Schweiz sehen sich somit zunehmend mit der Frage konfrontiert, ob bei einer ihrer Patientinnen eine genetische Prädisposition dafür vorliegt oder nicht. Sie stellen die Weichen für eine genetische Beratung und tragen wesentlich zur Betreuung von Hochrisikofrauen mit Fragen zur Früherkennung, zur Chemoprävention und zu prophylaktisch chirurgischen Massnahmen bei. Dieser Artikel soll eine fundierte Basis für den Umgang mit Fragen dieser Art bilden.

 

Allgemeines

Das Mammakarzinom ist das häufigste Malignom bei der Frau und betrifft ca. 5.000 Frauen in der Schweiz, die pro Jahr neu daran erkranken. Dabei ist bei etwa 15 - 20 % dieser Frauen eine familiäre Häufung von Mammakarzinomen anzutreffen, und bei 5 - 10 % dieser

Frauen liegt gar ein hereditäres, autosomal dominant vererbtes Leiden vor. Die Wahrscheinlichkeit für eine genetische Prädisposition verdoppelt bis verdreifacht sich bei Frauen, die vor dem Alter von 50 Jahren erkranken. In 2/3 der hereditären Fälle kann eine Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 als Ursache gefunden werden, in wenigen Prozenten auch in Genen wie AT, CHEK2 oder p53. In ¼ der Fälle ist das betroffene Gen noch nicht identifiziert. Das Ovarialkarzinom tritt bei ca. 700 Frauen pro Jahr in der Schweiz neu auf. Davon sind 10 % erblich bedingt, vorwiegend aufgrund von Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2.

 

BRCA1 und BRCA2

Das BRCA1-Gen ist ein grosses, auf dem Chromosom 17q21 lokalisiertes Gen, das ein Protein mit 1.863 Aminosäuren kodiert. Es sind derzeit über 600 verschiedene pathogene Mutationen von BRCA1 bekannt. Das BRCA2-Gen ist noch grösser – es liegt auf Chromosom 13q12-13 und kodiert ein Protein mit 3.418 Aminosäuren. Für dieses Gen sind derzeit über 450 pathogene Mutationen bekannt.

Beide Gene sind ontogenetisch hoch konserviert, also beispielsweise schon bei der Maus sehr ähnlich vorhanden, was ihre Wichtigkeit für den Organismus unterstreicht. Beide Proteine sind in Wachstum und Differenzierung der Mammae sowie in DNS-Reparaturvorgänge involviert.

In ethnisch sehr homogenen Gruppen gibt es so genannte Founder-Mutationen, wie z. B. die drei bekannten Ashkenazi-Mutationen (BRCA1: 185delAG, 5382insC und BRCA2: 6174delT), die zusammen mit einer Prävalenz von ca. 3 % in dieser Bevölkerung vorkommen. In der Schweizer Bevölkerung wurden bisher noch keine sicheren Founder-Mutationen identifiziert.

 

Krankheitscharakteristika

Spezifische Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 bewirken eine Prädisposition für Mamma- und Ovarialkarzinome, aber auch für Prostatakarzinome (BRCA1) und andere Malignome (BRCA2). Das genaue Risiko, als Genmutationsträger Krebs zu entwickeln, ist nicht bekannt und scheint sogar bei gleichen Mutationen unter Familien gleicher ethnischer Herkunft variabel zu sein. Schätzwerte für Mamma- und Ovarialkarzinom-Risiken stammen einerseits von Familien mit zahlreichen betroffenen Individuen, andererseits aber auch von Familien mit nur wenigen Betroffenen oder aus bevölkerungsbasierten Studien. Das Lebenszeit-Risiko, Brustkrebs zu entwickeln, liegt für eine Frau mit einer BRCA1-Mutation bei ca. 65 - 85 %, mit einer BRCA2-Mutation bei ca. 45 - 65 %. Das Lebenszeit-Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms liegt für BRCA1-Mutationsträgerinnen bei ca. 40 - 55 % und für BRCA2-Mutationsbetroffene bei ca. 10 - 30 %.

Die Prognose eines manifesten Mammakarzinoms hängt in erster Linie vom Stadium bei seiner Entdeckung ab. Obwohl die BRCA1-Tumoren ein eigenes Spektrum an Eigenschaften zeigen (häufiger multizentrisch, bilateral, rezeptornegativ, seltene Histologie wie medullär, G3), scheint die Diagnose bei BRCA1- oder BRCA2-mutationsabhängigen Tumoren gleich zu sein wie bei Kontrollfällen.

 

Genetische Beratung

Anhand von Stammbaumanalysen können mit Hilfe von verschiedenen Modellen Hochrisikofamilien identifiziert werden, in denen nach ausführlicher Beratung und unter Berücksichtigung der psychosozialen Ressourcen eine Gentestung angeboten werden kann. Das Modell nach Gail ist das in den USA am häufigsten verwendete Programm und ist insbesondere für Frauen ohne Familienanamnese von Mamma- und Ovarialkarzinomen geeignet. Bei positiver Familienanamnese sind die Modelle nach Claus und BRCAPRO vorteilhafter. Das letztere ist das in der Schweiz schwergewichtig eingesetzte Modell zur Risikoeinschätzung. Das in Deutschland zur Berechnung favorisierte Cyrillic-Programm, das auf einer ähnlichen Basis aufbaut wie BRCAPRO, wird in der Schweiz vorwiegend zur grafischen Stammbaumerstellung eingesetzt. Weitere Modelle wie IBIS, das Teilaspekte von Gail und BRCAPRO vereint, sind derzeit in Evaluation hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Schweizer Bevölkerung.

 

Abbildung 1:

Diese zeigt einen Ausgangsstammbaum für eine Beratungssituation ohne vorangegangene genetische Testung.

 

Abbildung 2:

Anhand der zur Verfügung stehenden Stammbaumdaten wurde für die 42-jährige Frau, die sich zum Beratungsgespräch einfand, mit dem IBIS-Programm das persönliche Risiko berechnet, bis zum Alter von 82 Jahren an einem Mamma-Ca zu erkranken.

 

Neben den Stammbaumdaten fliessen auch andere Angaben zur persönlichen Anamnese ein. In diesem Fall beträgt das Risiko 28,96 %; ab einer Risikoannahme >10 % wird eine genetische Testung empfohlen.

Abbildung 3:

 

Diese zeigt das Lifetime-risk, nachdem sich herausgestellt hat, dass die Patientin eine BRCA1-Mutation hat.

 

 

Die vom schweizerischen Netzwerk für Genetik in der Onkologie vorgeschlagenen Kriterien für die Empfehlung einer genetischen Beratung, die vor jedem Gentest unabdingbar ist, sind in Tab. 1 zusammengefasst.

 

Kriterien zur Empfehlung einer genetischen Beratung - Tab. 1:

· ein Blutsverwandter mit nachgewiesener BRCA1- oder BRCA2-Mutation

· ein Fall von Brustkrebs vor 40 Jahren oder Ovarialkrebs vor 50 Jahren

· zwei Fälle von Brustkrebs vor 50 Jahren (eng verwandt, also 1. oder 2. Grades)

· ein Fall von bilateralem Brustkrebs bei einer engen Verwandten mit Brustkrebs

· ein Brust- und Ovarialkrebs in der gleichen Patientin

· ein eng verwandter Mann mit Brustkrebs und FA für Brust- oder Ovarialkrebs

· Ashkenazi-Herkunft mit einem Brustkrebs vor 50 Jahren oder über 50 Jahren mit positiver FA für Brust- oder Ovarialkrebs

· zwei Fälle von eng Verwandten mit Ovarialkrebs

· Hinweise auf spezielle Syndrome (SBLA-Syndrom)

 

Gentest

Krebsdisponierende Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 werden in einem autosomal dominanten Muster vererbt. Direkte Nachkommen eines Individuums mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation haben ein 50 %iges Risiko, diese Genmutation vererbt bekommen zu haben. Heute können den Klinikern für die Abklärung von Hochrisiko-Individuen oder für Verwandte von Patienten mit bekannten BRCA1- oder BRCA2-Mutationen DNS-basierte Gentests angeboten werden, die nach krebsdisponierenden BRCA1- und BRCA2-Mutationen suchen. Derzeit kann jedoch mit keiner der angewandten Techniken garantiert werden, dass alle krebsdisponierenden Mutationen in den Genen BRCA1 oder BRCA2 identifiziert werden. Die Interpretation des Resultats kann auch dadurch erschwert werden, dass Mutationen gefunden werden, deren klinische Relevanz und somit Risikoeinstufung noch unklar sind. Eine pränatale Diagnose wäre prinzipiell möglich, wird aber, wie bei anderen erst im Erwachsenenalter manifesten Erkrankungen, in der Schweiz bisher nicht durchgeführt und wäre auch als ethisch sehr heikel zu bewerten.

Es ist zu empfehlen, die spezifische krebsdisponierende Mutation zunächst in einem betroffenen Familienmitglied zu identifizieren (dauert ca. 3 - 6 Monate, kostet ca. CHF 3'200.–, wird von der Krankenkasse rückerstattet). Danach kann das Testen von asymptomatischen Risiko-Verwandten auf die gezielte Suche nach dieser definierten Mutation beschränkt werden (dauert ca. 4 Wochen, kostet ca. CHF 480.–, von Krankenkasse rückerstattet).

 

Management

Die Beratung und Betreuung von Individuen mit krebsdisponierenden BRCA1- und BRCA2-Mutationen beinhaltet die offene Diskussion über Krebs-Screening-Programme, Chemopräventionsstudien und die Option prophylaktischer chirurgischer Interventionen. Die in der Schweiz derzeit empfohlenen Früherkennungsstrategien bei Hochrisikoindividuen (z.B. BRCA-1/2-Muationsträgerinnen) sind in Tab. 2 und 3 zusammengestellt.

 

Früherkennungsstrategie - Mammakarzinom (bei Hochrisikofrauen) - Tabelle 2:

Massnahme

Frequenz

Alter

Brustselbstkontrollen

Brustkontrollen beim Arzt

Brustsonographien

Mammographien, evtl. MRI

monatlich

alle 3 - 6 Monate

alle 6 Monate

1 x/Jahr

ab 18 Jahren

ab 25 Jahren

ab 25 Jahren

ab 25 Jahren

Früherkennungsstrategie - Ovarialkarzinom (bei Hochrisikofrauen) - Tabelle 3:

Massnahme

Frequenz

Alter

gynäkologische Kontrollen

Vaginalultraschall inkl. Doppler

CA-125-Bestimmung

alle 6 Monate

alle 6 Monate

1 x/Jahr

ab 25 Jahren

ab 25 Jahren

ab 25 Jahren

 

Trotz der Intensität dieses Programms ab jungem Alter handelt es sich nicht um eine echte Prävention, sondern lediglich um eine frühere Erkennung des Krankheitsbeginns. Wie schwierig die Früherkennung eines Ovarialkarzinoms mit den heutigen Methoden bleibt, ist hinlänglich bekannt.

Von der Chemoprävention mit Tamoxifen kann gemäss retrospektiven Studien eine Risikoreduktion bezüglich Mammakarzinom von ca. 50 % erwartet werden. Derzeit rekrutiert auch die europäische IBIS-Studie prospektiv Hochrisikofrauen, die eine Chemoprävention wünschen. Bezüglich des Ovarialkarzinoms wirken Ovulationshemmer günstig, allerdings mit gleichzeitiger Risikoerhöhung bezüglich Brust.

 

Die prophylaktischen chirurgischen Massnahmen sind zwar sehr radikal, aber die derzeit wirksamsten Interventionen für Hochrisikofrauen. Die bilaterale Mastektomie (mit Wiederaufbau) reduziert das Brustkrebsrisiko von Mutationsträgerinnen um 95 %. Die bilaterale Adnexektomie reduziert das Ovarialkarzinom-Risiko um 85 - 95 % und das Mammakarzinom-Risiko um 55 - 70 %. Eine Strategie, die Mutationsträgerinnen in den USA empfohlen wird, sieht nach Abschluss der Familienplanung möglichst früh (mit 35-40 Jahren) eine Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie und reiner Östrogensubstitution bis zum Alter von 50 Jahren vor; anschliessend eine Therapie mit Tamoxifen (evtl. auch Aromatasehemmer) für 5 Jahre. Damit bleibt ein Restrisiko für ein Mammakarzinom von 21 % (doppeltes Risiko wie in der Bevölkerung) und für das Ovarialkarzinom von 1 % (halb so hoch wie in der Bevölkerung). In der Schweiz ist man derzeit mit prophylaktischer Chirurgie sehr zurückhaltend, obwohl damit zahlreiche Leben gerettet werden könnten. Diesbezüglich sind sensibilisierte Gynäkologinnen und Gynäkologen als erste Gesprächspartner für die Hochrisikofrauen gefordert.

 

Publiziert in Medizin für die Frau 2/2006 vom 12.9.2006

 

Frau Dr. med. Nicole Bürki

Chefärztin Frauenklinik Kantonsspital

CH-4410 Liestal

Herzlichen Dank für diesen Beitrag!

Erika Rusterholz